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I bambini nati dalle tecniche di procreazione medicalmente assistita

4 novembre 09 

di Carlo Flamigni

Il timore che le tecniche di fecondazione assistita facciano nascere un maggior numero di feti imperfetti rispetto all'incidenza delle malconformazioni congenite che si osserva nella natalità spontanea ha certamente basi teoriche. La manipolazione dei gameti potrebbe indurre anomalie cromosomiche; ci potrebbe essere un aumento di fertilizzazioni da parte di spermatozoi anomali; si potrebbero determinare mutazioni geniche; i terreni di coltura e le sostanze usate in laboratorio potrebbero avere effetti teratogeni. Le preoccupazioni aumentano quando si prende in esame la ICSI e quando vengono utilizzate tecniche che si basano sul prelievo di spermatozoi non completamente maturi, come quelli prelevati dal testicolo e dall'epididimo (TESA e PESA). Della tecnica di fecondazione in vitro ICSI si è temuto soprattutto il prelievo casuale dello spermatozoo che deve essere iniettato nell'ovocita, ma le preoccupazioni si sono oggi accentrate sul fatto che, con questa tecnica, riescono ad avere figli uomini affetti da sterilità genetica, che potrebbero trasmettere ai figli il loro stesso problema, se non addirittura anomalie genetiche più gravi. Le preoccupazioni che riguardano l'uso di spermatozoi immaturi sono giustificate dal timore di una incompleta inattivazione di geni atipici. Ulteriori preoccupazioni vengono alimentate dalle proposte di applicare tecniche assolutamente sperimentali (si pensi alla possibile utilizzazione di spermatidi in assenza di spermatozoi), e sono ancora considerate con molte perplessità la crioconservazione dei gameti, in particolare di quelli femminili, e la biopsia embrionale eseguita per indagini genetiche.

Valutare l'incidenza delle anomalie congenite è facile solo in teoria. Il primo problema e la prima difficoltà hanno inizio quando si cerca la falsariga sulla quale valutare i dati, cioè l'incidenza delle anomalie congenite nella popolazione generale. Esistono inoltre malconformazioni che vengono diagnosticate solo quando viene raggiunta l'età riproduttiva e altre di cui ci si rende conto solo casualmente. Primo problema dunque: di quali dati tenere conto e con quali altri dati confrontarli?

I bambini nati dopo l'applicazione di una qualsiasi tecnica di procreazione assistita vengono generalmente presi in esame con grande scrupolo, ed è difficile che una malconformazione maggiore sfugga al medico che li esamina alla nascita, cosa che non si può dire per gli altri bambini. C'è poi un po' di confusione nella classificazione delle anomalie congenite, e non tutti considerano nello stesso modo le malconformazioni "maggiori" e quelle "minori". Ne deriva una complessiva difficoltà quando si voglia chiarire alla coppia se un aumento di rischio esiste realmente o no.
Vero è anche che le tecniche di fecondazione in vitro vengono eseguite su donne che hanno spesso caratteristiche e storie particolari e che ciò, insieme al grande numero di gravidanze multiple, è causa di una maggior incidenza di malconformazioni rispetto ai dati dei registri nazionali, con i quali dunque non è proponibile un raffronto.

Al termine di una lettura piuttosto impegnativa su questo argomento (la letteratura medica esistente su questo tema è molto vasta) non posso dire di essermi fatto un parere chiaro e definitivo. Ritengo di poter affermare che, se un rischio esiste, si deve trattare di un rischio minimo, altrimenti sarebbe ormai emerso con chiarezza; ritengo che i dati relativi alla prevalenza di una patologia, così discordanti, non possano che confermare questo giudizio. Debbo accettare la critica di chi accusa i medici che operano in questo settore di aver messo da parte troppo presto i loro timori: le conseguenze a lungo termine delle modificazioni epigenetiche dell'espressione dei geni sono state finora verificate solo negli animali come risultato dell'impiego delle tecnologie riproduttive, ma secondo alcuni genetisti il tempo potrebbe riservare sorprese anche per quanto riguarda l'uomo. Sembra più una maledizione che una previsione scientifica, ma deve naturalmente imporre a tutti un comportamento prudente e una vigilanza assidua.
Il gruppo che ha certamente la maggior esperienza nel campo della ICSI, quello belga di Van Steirteghem, ha pubblicato nel 2002 un articolo nel quale lamenta la scarsa attenzione dei medici nei riguardi delle anomalie cromosomiche osservate nei "bambini ICSI". Gli autori sottolineano, con molta onestà, i motivi delle preoccupazioni esistenti nei riguardi delle microiniezioni: il procedimento iniettivo, certamente invasivo;
l'empirismo con il quale si seleziona lo spermatozoo che sarà iniettato;
il fatto che una piccola quantità del mezzo di coltura venga iniettato nell'ooplasma;
il fatto che si ottenga una fertilizzazione con un liquido seminale che non avrebbe mai potuto essere altrimenti utilizzato con successo. La conclusione è, comunque, solo in parte tranquillizzante; il rischio è piccolo, ma esiste e riguarda un aumento delle aneuploidie dei cromosomi sessuali e delle anomalie autosomiche de novo. Circa le anomalie cromosomiche strutturali, esse risultano prevalentemente ereditate dal padre, cosa non sorprendente se si considera la frequenza con la quale queste alterazioni sono presenti negli uomini gravemente dispermici.
 
C'è quindi un'indicazione – già seguita dalla maggior parte dei centri – ad eseguire esami genetici completi negli uomini sterili e a controllare la normalità dei bambini con le opportune indagini prenatali. C'è una critica, in via di massima già respinta, ai medici che pubblicano casistiche sulla ICSI, a considerare la gravità delle malconformazioni secondo criteri ufficiali, tralasciando giudizi personali, generalmente un po' troppo superficiali. C'è il riconoscimento della scarsissima importanza numerica di gran parte delle sindromi più o meno correttamente associate alla ICSI. E c'è – e la condivido pienamente - una sollecitazione agli operatori e ai tecnici di cercare di arrivare il più presto possibile al trasferimento di un solo embrione, in modo da evitare la patologia associata alle gravidanze multiple e alla riduzione delle camere embrionali, fonte di patologie molto più importanti, sul piano pratico, di quelle che "potrebbero" avere origine dalle ICSI. Conclusioni, a mio avviso, piene di buon senso, come è certamente un auspicio dettato dal buon senso quello di non ignorare le patologie associate alle tecniche di fecondazione assistita solo perchè statisticamente insignificanti.
Mi sembra che la fecondazione in vitro non rappresenti un rischio significativo per i nuovi nati, e ho la sensazione che quello che ancora resta da chiarire non possa rappresentare un fantasma tale da spaventare le coppie e i medici. Questo non vuol dire che sia giusto ignorare i problemi, anche i più insignificanti, e mi associo al coro di chi chiede che su tutti i bambini nati da tecniche di fecondazione artificiale venga eseguito un controllo a lungo termine.
 
Per quanto riguarda la ICSI, emerge invece la necessità di capire qualcosa di più sull'associazione tra cause genetiche di oligospermia severa e d'azoospermia e possibilità di malconformazioni e di malattie congenite nei bambini. Questa è comunque, oggi, l'opinione più diffusa: che i rischi esistano, che siano statisticamente modesti, che non dipendano dalla tecnica di per sè ma dal fatto che essa venga frequentemente utilizzata in casi di sterilità maschile con specifiche implicazioni genetiche. Questo comune convincimento sta modificando l'analisi dei risultati, sempre più riservata a gruppi assimilabili per il tipo di indicazione e sta rafforzando l'idea di considerare la ICSI come una tecnica residuale, da usare solo in casi selezionati, quelli in cui è realmente indispensabile.

Mi sembra che il dubbio più importante derivi dal sospetto che la ICSI possa provocare modificazioni epigenetiche, cause possibili di un alterato sviluppo del feto; non può poi essere esclusa l'ipotesi di una interazione tra modificazioni epigenetiche e altri percorsi patologici indotti dallo stress. I timori che ne derivano non possono essere considerati così importanti da imporre limitazioni all'uso della tecnica e mi sembra francamente esagerato continuare a considerarla sperimentale. Mi sembra invece logico mantenere sotto discreto controllo i bambini che grazie a questa tecnica di procreazione assistita sono nati, almeno fino a quando diventeranno adulti. (www.carloflamigni.it)


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